Антиатеросклеротическая терапия статинами рассматривается как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых ишемических исходов (смерть, инсульт, инфаркт). Данный класс лекарственных препаратов подтвердил эффективное влияние на снижение смертности от опасных сердечно-сосудистых осложнений при отличной переносимости и высокой безопасности этих средств. Недаром в последние годы именно статины являются лидерами мирового рынка лекарственных препаратов.
Общая заболеваемость от болезни системы кровообращения (БСК) в Беларуси в 2009 г., по предварительным данным, выросла на 6,1% (с 2765,4 в 2008 г. на 10 тыс. населения до 2934,8 в 2009 г.). В структуре БСК отмечается рост уровня ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярных болезней (ЦВБ). В 2008 г. в республике от болезней системы кровообращения умерло 760,9 человека на 100 тыс. населения. Эти показатели гораздо выше, чем в развитых странах Европы, США и Японии. Среди БСК ведущее место занимают острые и хронические формы ишемической болезни сердца (63,8%) и цереброваскулярные болезни (24,1%), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. В наиболее крупных эпидемиологических исследованиях – Фрамингемское, MRFIT [4] и др. – была обнаружена отчетливая корреляция между концентрацией холестерина (ХС) в крови и уровнем смертности от коронарной болезни сердца. ЛПНП – это основные атерогенные липопротеины. Их высокая пенетрация в субэндотелиальную ткань способствует развитию атеросклероза. Как уже хорошо известно, имеется прямая зависимость между уровнем холестерина и ХС ЛПНП (холестерина липопротеинов низкой плотности) в сыворотке крови и смертностью от ИБС. Поэтому основной целью гиполипидемической терапии является снижение именно ХС ЛПНП. Для достижения этой цели наиболее эффективны ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (статины), которые не только снижают уровень общего ХС и ХС ЛПНП, но и повышают уровень ХС ЛПВП (холестерина липопротеинов высокой плотности).
Лечение выраженных нарушений липидного обмена наиболее результативно с помощью полностью синтетических статинов, обладающих сильным гиполипидемическим эффектом. Это утверждение подтверждено целым рядом исследований, а также данными мета-анализа.
Аторвастатин – один из современных полностью синтетических ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, – единственный среди статинов, который показал высокую эффективность в крайне широком диапазоне дозировок, от 5 до 80 мг в сутки. При этом следует особенно отметить хорошую переносимость аторвастатина как при применении стандартных, так и высоких дозировок (до 80 мг/сут.). Результаты клинических испытаний аторвастатина показывают, что при его применении в суточной дозе 10–80 мг уровень общего холестерина снижается в среднем на 46%, а холестерина ЛПНП – на 55% (по данным некоторых исследований – до 61%). Аторвастатин обеспечивает также эффективное снижение уровня триглицеридов на 23–45%. Таким образом, именно он обладает широким спектром действия на липидный профиль и высокой гиполипидемической активностью при терапии выраженных нарушений липидного обмена, быстротой достижения целевой концентрации липидов.
Эти его свойства доказаны в ходе многих международных исследований. При их проведении был достигнут существенно более низкий уровень ХС ЛПНП, чем при длительных испытаниях других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Кроме того, в них впервые удалось сравнить эффективность и безопасность разных режимов гиполипидемической терапии, приводящих к разной выраженности снижения ХС ЛПНП.
Клинический опыт применения аторвастатина, включая его высокие дозы, насчитывает более 10 лет. Незначительное повышение побочных реакций при дозе аторвастатина в исследовании TNT вряд ли имеет серьезное практическое значение, в нашей стране этот статин в основном используется в суточной дозе 10 мг.
Итоги изысканий CURVES, TARGET TANGIBLE [7], ASCOT-LLA доказали, что аторвастатин в стартовой дозе 10 мг/сут. обладает преимуществами по сравнению с другими статинами в начальных дозах по влиянию на показатели липидного обмена, оказывая значительно большее влияние на уровень триглицеридов и ХС ЛПНП. Кроме того, результаты исследований REVERSAL и PROVE TIMI 22 свидетельствуют о достоверном значимом противовоспалительном эффекте аторвастатина по сравнению с аналогичным эффектом правастатина в результате более выраженного снижения СРБ и тем самым уменьшения прогрессирования атеросклероза.
Таким образом, аторвастатин – лекарственный препарат, позволяющий добиться выраженного и стойкого уменьшения содержания в крови не только общего ХС, но и ХС ЛПНП, нормализации липидного профиля и, как следствие, полностью остановить прогрессирование атеросклероза, в том числе и коронарного атеросклероза.
Аторвастатин при пероральном приеме быстро адсорбируется, достигая максимальных концентраций в плазме крови в течение 1–2 часов. Биодоступность – 14%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при «первом прохождении» через печень. Средний объем распределения – 381 л, связь с белками плазмы – более 98%. Отношение кровь/плазма составляет 0,25, что указывает на плохое проникновение в эритроциты. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20–30 часов благодаря их наличию. Период полувыведения составляет 14 часов. Метаболизируется преимущественно в печени под действием цитохрома CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы. При печеночной недостаточности у больных алкогольным циррозом печени Cmax и AUC значительно повышаются (в 16 и 11 раз соответственно). Cmax и AUC препарата у пожилых (65 лет и старше) на 40 и 30% соответственно выше таковых у взрослых пациентов молодого возраста. Cmax у женщин на 20% выше, а AUC на 10% ниже таковых у мужчин. Почечная недостаточность не влияет на концентрацию препарата в плазме.
Относительная биодоступность (скорость и степень всасывания) является основной оценкой качества любого генерического препарата при его сравнении с оригинальным препаратом или аналогом (например, выпускаемым другой фармацевтической фирмой-производителем), что лежит в основе проведения исследований биоэквивалентности генериков, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует фармакокинетической. Структура и регламент проведения подобного рода исследований изложены в соответствующих руководствах [2] и методических указаниях.
В соответствие с решением Фармакологического комитета Министерства здравоохранения Республики Беларусь (протокол №3 от 30.03.2009 г.) и согласно распоряжению Минздрава Республики Беларусь №01-03-09/3096 от 10.04.2009 г. на базе Витебской областной клинической больницы были проведены биоэквивалентные исследования лекарственного средства Аторвастатин (таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 20 мг аторвастатина, производства РУП «Белмедпрепараты») в сравнении с лекарственным средством Липримар (таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 10 мг аторвастатина, производства Pfizer, Ireland Pharmaceuticals).
Методы и материалы
На базе Витебской областной клинической больницы была сформирована группа из 24 здоровых добровольцев (основной состав) и 6 дублеров. В соответствии с требованиями протокола испытание было выполнено на представителях мужского пола. Рандомизацию проводили методом случайных чисел.
После простой одномоментной рандомизации добровольцы принимали препараты по простой перекрестной схеме – 12 человек вначале принимали Аторвастатин, а 12 – Липримар. Период перерыва в приеме препаратов с 5.12.09 г. по 13.12.09 г. был более 6 t1/2, что согласуется с правилами проведения биоэквивалентных исследований. Изучаемый препарат и препарат сравнения применяли перорально однократно утром за четыре часа до завтрака в разовой дозе 80 мг, то есть 4 таблетки Аторвастатина или 8 таблеток Липримара.
Отбор проб делали с учетом особенностей фармакокинетики Аторвастатина (t1/2 = 14 ч) в следующее время – 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 12; 24 и 48 часов после приема препарата. Количественное определение аторвастатина проводили методом ВЭЖХ с диодно-матричным детектированием в лаборатории стандартизации и качества лекарственных средств Витебского госмедуниверситета. Данная методика является достаточно селективной [3] и позволяет определять аторвастатин в присутствии компонентов матрицы. Изолирование аторвастатина и его метаболитов осуществляли методом твердофазной экстракции. При этом удалось обеспечить достаточно высокую степень экстракции аналита при минимальной экстракции компонентов матрицы. В качестве внутреннего стандарта использовали ловастатин (время удерживания в условиях хроматографирования близко ко времени удерживания аторвастатина). Линейный диапазон определяемых концентраций аторвастатина и его метаболитов по использованной методике – 2,4–150,1 нг/мл, нижняя граница определяемых концентраций аторвастатина и его метаболитов составила 2,4 нг/мл, предел обнаружения (при соотношении сигнал/шум = 3) – не менее 1,0 нг/мл. Абсолютная степень извлечения аторвастатина из плазмы крови составила 65,5%; п-гидроксиаторвастатина – 65,2%; о-гидроксиаторвастатина – 63,8%.
Фармакокинетический анализ проводили в соответствии с Государственной фармакопеей Республики Беларусь на компьютере с применением пакета нелинейного анализа (раздел «Определяемая пользователем регрессия») программы Statistica v. 6.0 (StatSoft Inc.). На основе полученных данных о концентрации компонентов испытуемого препарата (Т) и препарата сравнения (R) в сыворотке крови через дискретные интервалы времени рассчитывали уравнения регрессии для каждого добровольца. Исходя из полученных уравнений регрессии и экспериментальных данных, рассчитывали базовые параметры: AUCt и AUC?, tmax и Сmax. Далее определяли параметры биодоступности для активного компонента препарата f, f’, f”, а также отношения Сmax/ AUCt и Сmax/ AUC?, характеризующие скорость всасывания. Полученные данные использовали для оценки значимости различий между фармакокинетическими профилями исследуемого препарата и препарата сравнения. Таким образом, в конечном итоге оценки параметров f”, Сmax/ AUCt и Сmax/ AUC? выполнялись по средним арифметическим, а оценки параметров f, f’ – по среднегеометрическим показателям.
Гипотеза о биоэквивалентности испытуемого препарата и препарата принималась, если выполнялись следующие критерии биоэквивалентности: доверительные интервалы (при величине ? = 0,05 или р = 0,95) для f, f’ – находятся в пределе 0,8–1,25 (что при логарифмической трансформации данных соответствует симметричному интервалу – 0,223–0,223), а доверительный интервал для f” находится в пределах 0,7–1,43, а различия для Сmax/ AUCt и Сmax/ AUC? недостоверны.
Результаты
Демографические данные добровольцев были следующими: возраст – 25,9 ± 4,67 года, рост – 181,1 ± 7,19 см и масса тела – 79,2 ± 8,94 кг. При проведении клинической части испытания не было выявлено никаких отклонений от протокола.
Полученные результаты определения аторвастатина и его метаболитов после приема лекарственных средств Аторвастатин производства РУП «Белмедпрепараты» и Липримар производства Pfizer у всех добровольцев адекватно описывались 1-камерной фармакокинетической моделью с абсорбцией C(t) = B(e-kelt – e-k01t). При этом рассчитанные квазиньютоновским и/или Hooke-Jeeves методом коэффициенты результирующих удовлетворяют условия р<0,05. В табл. 1 и 2 приведены величины максимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови (Сmax), времени ее достижения (tmax), площади под фармакокинетической кривой (AUC) для аторвастатина и суммы n- и о-гидроксипроизводных аторвастатина. На рис. 1 и 2 представлены фармакокинетические кривые добровольцев для аторвастатина и суммы n- и о-гидроксипроизводных аторвастатина, получавших Аторвастатин и Липримар.
Расчет критериев биоэквивалентности и достоверности различий в скорости всасывания суммы метаболитов аторвастатина из Аторвастатина и Липримара, выполненные по показателям фармакокинетического уровнения «среднего» добровольца, представлены в табл. 5 и 6.
Биодоступность
Доверительные интервалы для f и f’ как для суммы метаболитов аторвастатина, так и для аторвастатина, находятся в пределах – 0,223–0,223 в логарифмической трансформации данных (соответствует интервалу 0,8–1,25), доверительный интервал для f” находится в пределах 0,7–1,43.
Скорость абсорбции
Величина t аторвастатина для Сmax/AUC48 составляет 0,202, а для Сmax/AUC? значение равно 0,259, что не превышает стандартного значения одностороннего t-критерия для выборки такого объема (2,0129), то есть различия меду параметрами Сmax/ AUC в обоих случаях недостоверны.
Величина t суммы метаболитов аторвастатина для Сmax/ AUC48 составляет 0,692, а для Сmax/ AUC? значение равно 0,698, что не превышает стандартного значения одностороннего t-критерия для выборки такого объема (2,0129), то есть различия меду параметрами Сmax/ AUC в обоих случаях недостоверны.
Дисперсионный анализ
Результаты дисперсионного анализа свидетельствуют об отсутствии влияния типа лекарственного средства, последовательности приема лекарственных средств, дизайна исследования на вариабельность полученных данных. Установлено влияние испытуемого (межиндивидуальные различия) на вариабельность изученных показателей как для аторвастатина, так и для суммы метаболитов, что не противоречит литературным данным.
Из результатов настоящего исследования сравнительной фармакокинетики двух препаратов очевидно, что Аторвастатин является биоэквивалентным Липримару по полноте и скорости всасывания. Препарат «Аторвастатин, таблетки 10 мг» производства РУП «Белмедпрепараты» зарегистрирован в Реестре лекарственных средств Республики Беларусь (рег. №10/10/1799 от 26.10.2010 г.).

Статья поступила в редакцию 16.01.2012 г.

Summary
Comparative Pharmacokinetics of drug products Atorvastatin (RUE Belmedpreparaty) and Liprimar (Pfizer (IRELAND Pharmaceuticals))
K. Alkevich, S. Shliakhtsin, M. Sachek, V. Phadeev, S. Ogrizko, T. Trukhacheva
Atorvastatin is a synthetic lipid-lowering agent. It is a selective, competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase. The objective of this study was to assess bioequivalence between atorvastatin formulation manufactured by RUE Belmedpreparaty and Pfizer (IRELAND Pharmaceuticals). 24 healthy subjects were enrolled in a single centre, randomized, single-dose, open-label, 2-way crossover study. Drug levels were determined by HPLC with diode array detection. Pharmacokinetic parameters used for bioequivalence assessment were determined in accordance with State Pharmacopeia of the Republic of Belarus. Bioequivalence between formulations was concluded in terms of rate and extent of absorption.