Эта болезнь вот уже несколько десятилетий прочно удерживает второе место среди причин смерти жителей развитых стран. Но искусство врачевания столкнулось с ней уже с первых своих шагов: в египетском папирусе, датированном приблизительно 1600 г. до новой эры, содержится описание симптомов злокачественной опухоли молочной железы, завершающееся констатацией: от этой болезни лечения нет.

Несмотря на столь давнее знакомство с недугом, медицина долгое время не могла разобраться в его сущности, сближая злокачественные новообразования на коже с другими кожными болезнями, а во внутренних органах — с опухолями. Только в середине XIX в., после утверждения клеточной теории в науке, начало складываться представление о злокачественном перерождении клетки, окончательно сформулированное в 1891 г. немецким врачом Ганземаном. Однако причины этого процесса долгое время оставались непонятными. В самом деле, вроде бы это болезнь внутренняя, но ее может вызывать радиация и прочие излучения, а также множество веществ-канцерогенов. Известно, что рак связан с вирусами (некоторые формы опухолей без вирусов вообще не развиваются), но также известно, что он незаразен. Есть семьи, где одна и та же его форма возникает из поколения в поколение, — но те же опухоли поражают людей, никто из предков которых ими не страдал. Риск заболевания увеличивается с возрастом, но оно случается и у детей, а изредка — даже у еще не рожденных младенцев. Есть разновидности, характерные для определенной профессии или местности, но это не значит, что все, кто к ним не относится, защищены от этих форм болезни. Десятилетиями рак словно издевался над учеными: его развитию способствует множество факторов, но ни один из них не годится на роль истинной причины. И лишь в последние десятилетия его механизмы стали понемногу проясняться.
Бунт против многоклеточности
Давно известно, что главное свойство, отличающее раковую клетку, — это способность непрерывно и неограниченно делиться. Но оно заложено в любой живой клетке, готовой размножаться так часто, как это ей будет позволено. У одноклеточных организмов этот процесс контролируется условиями внешней среды: наличием в ней пищи и кислорода, концентрацией вредных веществ (в том числе собственных отходов), температурой, соленостью и т.д. Переход к многоклеточности позволяет уйти от этой зависимости: что бы там ни было снаружи, внутренняя среда остается постоянной. Кислород и питательные вещества доставляются каждой клетке, ядовитые продукты обмена столь же регулярно выводятся. Но за это она платит утратой самостоятельности в размножении: большинство из них в нашем организме на определенном этапе созревания прекращают делиться. А те, кто сохраняет эту способность (стволовые, половые и т.д.), делают это под строгим контролем организма. Команды от него поступают в виде так называемых цитокинов — сигнальных молекул (как правило, белковых), воспринимаемых другими белками — рецепторами. Клетка реагирует не на единичную молекулу, а на то, что их концентрация превышает некий порог. Например, если концентрация факторов роста (цитокинов, побуждающих клетку делиться) высока — клетка делится, низка — не делится. А если их какое-то время нет совсем, клетка совершает самоубийство — апоптоз.
Однако и цитокины, и предназначенные для них рецепторы кодируются генами, которые, как известно, подвержены изменениям. Мутации, происходящие в неполовых клетках, не передаются детям, но все потомство данной клетки в организме будет нести измененный ген. Известна, например, мутантная форма рецептора к факторам роста, которая ведет себя как залипающая кнопка звонка — все время генерирует внутриклеточные сигналы к делению, независимо от того, сидит на ней сигнальная молекула или нет. Понятно, что клетка в таких условиях будет все время пытаться делиться, не слушая внешних команд. Другая мутация позволяет ей самой производить факторы роста, на которые она же будет реагировать. Но выше¬упомянутого еще недостаточно, чтобы сделать клетку раковой. Деление без команды остановят другие цитокины — ингибиторы пролиферации. «Шальную» одернут клетки-соседки, контакт с которыми неизбежно будет становиться все более плотным. Целый ряд специальных молекулярных систем контролирует процесс копирования ДНК, блокируя его при обнаружении ошибок. Есть и другие механизмы, препятствующие болезни. Чтобы прорваться сквозь все эти барьеры и освободиться от налагаемых организмом ограничений, нужны изменения сразу в нескольких (согласно математическим моделям — от 3 до 7) не связанных друг с другом ключевых генах. Они получили название протоонкогенов — к слову, абсолютно несправедливое, поскольку их нормальная работа как раз предотвращает развитие рака. С марта 2005 г. специалисты Национального института генома человека США работают над полным каталогом генов, мутации которых связаны со злокачественным перерождением. Только для опухолей молочной железы и кишечника их выявлено около двух сотен. Если же учесть, что всего известно более 200 разновидностей, можно представить, сколько всего у нас генов, поломка которых, в принципе, может спровоцировать рак. Правда, такие происшествия случаются крайне редко, а для развития заболевания в одной клетке должны встретиться сразу несколько таких дефектов.
На первый взгляд вероятность этого граничит с чудом. Но, по оценкам физиологов, клетки каждого из нас делятся около двух триллионов раз в день. Впрочем, и при таком астрономическом числе событий раковое перерождение клетки было бы маловероятным, если бы не еще одно обстоятельство. Мутации редки не только потому, что система синтеза ДНК редко ошибается, но и потому, что она умеет исправлять свои ошибки. Специальные ферменты — репаразы — постоянно контролируют генетический текст, замечая и устраняя в нем нестыковки и несоответствия. Исследования последних лет показывают, что наиболее универсальные протоонкогены (в том числе знаменитый ген р53), измененные формы которых обнаруживаются в разных типах опухолей, имеют самое прямое отношение к поддержанию целостности генома и регуляции активности репараз. Если они дают сбой, процесс начинает идти по нарастающей: вышедшая из повиновения клетка непрерывно делится, причем контроль точности копирования ДНК резко ослаблен. Возникающие клетки становятся все разнообразнее. И начинается классический дарвиновский отбор: преимущество получают те, кто быстрее всех делится и успешней всех защищается от соседей и заинтересованного внимания иммунной системы (специальная разновидность лимфоцитов — НК-клетки — регулярно проверяют мембранные белки клеток разных тканей и уничтожают тех, у кого они окажутся нетипичными или несообразными их функции). А главное, те, кто эффективней всего обращает в свой ресурс окружающие клетки и ткани. Иными словами, по ходу возникновения и отбора все новых клонов опухолевых клеток последние становятся все более злокачественными.
Эта концепция объясняет роль канцерогенов, вирусов, возраста и прочих факторов риска. Мутация — событие случайное и может произойти когда угодно. Но определенные химические вещества и физические воздействия могут сильно увеличить его вероятность: все ионизирующие излучения и большинство химических канцерогенов хорошо известны как мутагены. Опухоль чаще всего развивается там, где много постоянно делящихся клеток: в кроветворной ткани, в коже, во всевозможных эпителиях (пищевода, желудка, кишечника, гортани, легких, матки) и т.д. В других местах новообразования возникают гораздо реже, причем, как правило, не из специализированных клеток, а из относительно редких стволовых. Скажем, в мозгу обычно появляются только специфические детские опухоли (развивающиеся в первые годы жизни, когда клетки мозга еще делятся), либо метастазы, отделившиеся от опухоли, возникшей в какой-то другой ткани. Регулярные механические повреждения, ожоги и вообще все, что ускоряет смену клеток, повышают вероятность возникновения злокачественных образований. Вирусы не заражают человека раком, но их внедрение в геном может спровоцировать ошибку или включить находящийся рядом «молчащий» ген. Понятно и то, почему риск заболевания увеличивается с возрастом: чем дольше человек живет, тем больше вероятность того, что в какой-то клетке его тела случится роковое совпадение мутаций.
Как бы то ни было, результатом канцерогенеза оказываются клетки, для которых вообще нет ничего недозволенного. Они могут двигаться как с током крови, так и самостоятельно, проходить через любые барьеры (скажем, из кровотока в мозг — что строжайше запрещено даже иммунным и стволовым клеткам, имеющим доступ почти всюду) и оседать в любом месте. Не реагируя на химические команды организма, они в то же время успешно пользуются такими командами сами. Когда диаметр молодой опухоли превышает 2—4 мм, клеткам, оказавшимся внутри, перестает хватать кислорода и питательных веществ. Тогда она выделяет специальные цитокины, побуждающие ближайшие кровеносные сосуды прорастать в ее толщу. Другой пример: в организме есть специальные клетки-остеокласты, работа которых — разрушать костную ткань (скажем, если нужно увеличить внутреннюю полость трубчатой кости). Раковые метастазы ухитряются заставить остеокласты разрушать вокруг них кость, создавая пространство для роста.
С теми же здоровыми клетками, чьи умения им не нужны, они и вовсе не церемонятся, разрушая их как при непосредственном контакте, так и на расстоянии. Зрелые опухолевые клетки могут даже «вступать в перестрелку с полицией» — подавлять своими выделениями активность лимфоцитов. Живя за счет покоренного организма, они не только не пытаются уменьшить наносимый ими ущерб и тем продлить свое существование, но словно бы, наоборот, стремятся как можно скорее его погубить. Рак не знает самопроизвольного излечения. Предоставленный сам себе, он имеет только один исход — смерть.
Нож, луч и антитело
Со времен древнеегипетского папируса и буквально до последних десятилетий диагноз «рак» был безусловным смертным приговором. Однако сейчас это уже не совсем так: ряд форм заболевания, в том числе весьма распространенных и опасных — стремительно метастазирующая хорионэпителиома, знаменитый мелкоклеточковый рак легкого, некоторые опухоли кожи — поддаются сегодня полному излечению. Широко известно, что президент США Рональд Рейган в 1985 и 1987 гг. перенес два курса лечения от опухолей кишечника, кожи и простаты. После этого он прожил еще 17 лет и умер в 93 года от совсем других недугов.
Исторически первым оружием медицины против злокачественных новообразований было их оперативное удаление, известное еще с античных времен. Но такие операции давали лишь короткую отсрочку от смерти: к тому времени, когда больной попадал под нож хирурга, из опухоли, как правило, уже вовсю мигрировали клетки. Чтобы бороться с ними, надо было найти что-то, отличающее «сорвавшуюся с катушек» клетку от здоровой.
Одно отличие очевидно: раковая клетка непрерывно делится. Между тем с первых шагов радиобиологии было известно, что именно делящиеся клетки особенно чувствительны к радиации. С 1950-х гг. в арсенал клинической онкологии прочно входит лучевая терапия — обработка пораженного участка тела электромагнитным излучением (жестким рентгеном либо гамма-лучами) или заряженными частицами. Но этот метод — такое же локальное воздействие, как и операция. Кроме того, почти все виды излучения поглощаются в поверхност¬ных слоях ткани. Поэтому облучение эффективно в основном для лечения новообразований в коже и других покровных тканях.
Чуть раньше лучевой терапии для борьбы с опухолями были предложены цитостатики — яды, избирательно поражающие делящиеся клетки. В отличие от ножа и облучения они настигают свои жертвы, где бы те ни находились. В этом и состоит проблема: ведь в организме постоянно делятся не только раковые клетки. Все, наверное, знают, что от химиотерапии выпадают волосы — цитостатики губительны для клеток волосяных луковиц, которые должны все время делиться, чтобы обеспечить рост волоса. Когда речь идет о жизни и смерти, можно несколько месяцев и без волос походить. Но страдает и кожа, верхний слой которой непрерывно отмирает, слущивается и должен так же непрерывно обновляться. Тяжелее всего при этом приходится кроветворной ткани — красному костному мозгу. В особо тяжелых случаях, когда остановить опухоль могут только очень высокие дозы цитостатиков, эта ткань погибает полностью и после выведения препарата из организма больному приходится пересаживать донорскую.
Правда, современные химиотерапевтические препараты — так называемые таргетные — действуют уже не на все делящиеся клетки, а именно на раковые. Основой для них служат моноклональные антитела, способные узнавать свою мишень по особым белкам, которые у здоровых клеток либо отсутствуют вовсе, либо встречаются только на определенных стадиях эмбрионального развития. Беда, однако, в том, что среди множества раковых клеток непременно найдутся такие, у которых именно данных молекул нет.
В этом состоит еще одна трудность терапии рака. В борьбе с инфекционной болезнью достаточно истребить основную массу возбудителей, а с немногими уцелевшими справится иммунная система организма. При лечении же рака необходимо уничтожить все злокачественные клетки до единой — как мы уже знаем, они умеют уходить от иммунного контроля и даже подавлять его. Поэтому онкологи упорно искали способы «натравить» на раковые клетки иммунную систему. Эти работы десятилетиями оканчивались неудачами и лишь в последние годы начали приносить обнадеживающие результаты. На прошедшей в ноябре 2006 г. в Праге Европейской конференции по исследованиям рака две группы американских исследователей сообщили о том, что они, независимо друг от друга, нашли методы блокады Т-супрессоров — клеток, снижающих активность Т-лимфоцитов. Освобожденные от контроля лимфоциты обрели способность уничтожать клетки меланом. Почти все участвовавшие в эксперименте безнадежные больные намного пережили средний для этого заболевания срок жизни, а у троих вообще исчезли признаки злокачественной опухоли (месяцем ранее о сходных результатах сообщала группа доктора Стивена Розенберга из Национального института рака США — им удалось «натравить» лимфоциты на меланому, введя им ген белка-рецептора, способного распознавать специфические белки этой формы опухоли). На той же конференции были представлены данные клинических испытаний английской вакцины ToVax, созданной на основе специфического белка почечных опухолей. Из получавших вакцину 150 пациентов у 17 развитие рака почек остановилось, а у одного опухоль полностью исчезла. Результаты на первый взгляд скромны, но для специалистов выглядят чудом: ведь речь шла о поздних, не поддающихся обычному лечению стадиях.
Еще один фронт борьбы против рака наметился в 1971 г., когда американский медик Джуда Фолкмен обратил внимание на то, что быстрый рост опухоли и образование метастазов начинаются только после того, как внутрь новообразования прорастают кровеносные сосуды. В 1980-е гг. исследователям удалось расшифровать химические сигналы, с помощью которых злокачественные образования притягивают к себе капилляры, а в 1990-е сотрудник Фолкмена Майкл О’Рейли выделил и идентифицировал два вещества, подавляющие этот эффект. Преимущество ангиостатиков — препаратов, блокирующих рост сосудов, — в том, что они действуют не на раковые, а на вполне здоровые клетки сосудов, у которых нет ни генетической нестабильности, ни бурного размножения, а потому эффективность такого лечения не снижается при его длительном применении. Кроме того, во взрослом здоровом организме нужда в прокладке новых капилляров возникает только при беременности или регенерации поврежденной ткани. Во всех остальных случаях применение ангиостатиков может повредить лишь опухоль, которая, лишившись крово¬снабжения, не только прекращает рост, но словно бы усыхает до куда более скромных размеров.
Сообщения о новых методах лечения рака поступают чуть ли не ежемесячно. В июле 2007 г. немецкая биотехнологическая фирма MediGene обнародовала свою разработку — искусственный вирус NV1020, созданный на базе обычного вируса герпеса. Последний, как известно, поражает строго определенные ткани, связываясь с характерными для них мембранными белками. Немецкие ученые «натаскали» вирус так, что он поражает только злокачественные клетки, причем ведет себя в них агрессивно, быстро приводя их к гибели (впрочем, еще двумя годами ранее группа Ирвинга Чена из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе создала аналогичную конструкцию на базе знаменитого ВИЧ — возбудителя СПИДа). А израильская фирма NovoCure разработала прибор NovoTTF-100A — электронную «шапочку», постоянно носимую на голове и создающую в ней слабое переменное электрическое поле с частотой 200 кГц, которое затрудняет клеточное деление. Прибор направлен специально на лечение опухолей мозга — как известно, в этом органе делящихся здоровых клеток меньше, чем в каком-либо другом.
И тем не менее рак ежегодно продолжает уносить миллионы жизней — в том числе и в самых передовых странах. Причина проста: лечению лучше всего поддаются самые ранние стадии развития опухолей, во время которых больной не чувствует никакого недомогания и к врачу не обращается. Затем появляется так называемый «синдром малых признаков» — похудание, утрата аппетита, быстрая утомляемость. Но и на этой стадии многие приписывают свое состояние перегрузкам, простуде и т.д. Встреча с медициной часто происходит только после появления болей, означающих, что опухоль уже созрела, дает метастазы и бороться с ней чрезвычайно тяжело или вообще невозможно.