Физические факторы как модуляторы действия лекарственных средств

Владимир Улащик

Владимир Улащик, директор института физиологии НаН Беларуси, член-корреспондент

Основным направлением использования лечебных физических факторов в медицине является применение их с лечебно-профилактическими и реабилитационными целями, известное как физиотерапия. Благодаря ряду особенностей и преимуществ (универсальность и гомеостатический характер действия, физиологичность, длительное последействие, хорошая совместимость с другими методами, отсутствие токсичности и др.) физиотерапия с успехом применяется в комплексной терапии самых различных заболеваний. Успехи физики, электроники и техники способствуют введению в медицинскую практику новых физиотерапевтических методов и методик, что расширяет показания и, наоборот, сужает противопоказания к ее применению. Поэтому сегодня трудно назвать заболевание, при котором нельзя было бы с положительными клиническими результатами использовать лечебные физические факторы [11, 16, 17].

В последние годы появились исследования, освещающие еще одну сторону действия лечебных физических факторов — их влияние на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств, что открывает новые возможности для комплексного лечения больных. Особую актуальность этому вопросу придает рост побочных эффектов, осложнений и нежелательных реакций, характерных для лекарственной терапии. В настоящей работе приводятся доказательства модулирующего влияния физических факторов на действие лекарств и обсуждаются перспективы их практического применения в клинической медицине. (При написании статьи использованы в основном данные, полученные автором и его сотрудниками, поскольку до последнего времени таких исследований проводилось крайне мало.)

Влияние физических факторов на поступление и распределение лекарств в организме

В действии лекарств большое значение придается поступлению их в отдельные органы и ткани, распределению в организме. На эти процессы весьма существенно могут влиять многие физические факторы, что (как будет отмечено ниже) имеет определенный практический интерес. ряд важных данных по этому вопросу получен в наших исследованиях.

Прежде всего установлено, что электрические токи (особенно гальванический) способствуют усиленному поступлению и сохранению лекарств в коже, находящейся в области расположения токонесущих электродов. При этом для всех исследованных препаратов под катодом их определялось на 20—30% больше, чем под анодом. На это различие некоторое влияние оказывала полярность (знак заряда) исследуемого лекарственного вещества: если оно имело положительный заряд, то различия в накоплении его на аноде и катоде возрастали, а для отрицательно заряженных веществ они, наоборот, сглаживались. аналогичным действием в отношении ряда лекарств, согласно полученным нами данным, обладают сантиметровые и дециметровые волны [14], ультразвук [4]. еще раньше подобный эффект был продемонстрирован в отношении таких физических факторов, как парафин, сероводородные ванны и облучение лампой соллюкс [2]. Следовательно, речь идет об общебиологической закономерности, которая может использоваться в дерматологии с целью усиления действия лекарств на кожу. Степень увеличения их поступления под влиянием физических факторов хорошо коррелирует при этом со стимуляцией регионарного кровообращения.
дальнейшие исследования показали, что усиление поступления лекарственных веществ под влиянием физических факторов характерно не только для кожи, но и других органов и тканей. Согласно полученным данным, они в гораздо больших количествах, чем в контроле, накапливаются только в органах, находящихся в зоне физиотерапевтического воздействия. Приведем в доказательство сказанному результаты собственных исследований.

В табл. 1 представлены данные, иллюстрирующие влияние гальванизации области почек на поступление в некоторые ткани кролика меченого новокаина (5 мкки/кг). Хорошо видно, что гальванизация (20 мин) этой области на фоне внутривенно введенного новокаина сопровождается усиленным поступлением препарата в почки (в 1,9 раза через 1 час) и в меньшей мере — в печень (в 1,58 раза). различия в содержании новокаина в этих органах по сравнению с контролем со временем нарастали и были максимальными через 6 часов (увеличение в почках в 3,5 раза, в печени — в 1,61 раза). В органах, удаленных от места гальванизации и не принадлежащих к одному и тому же метамеру с кожей области воздействия, а также в крови содержание препарата мало отличалось от контрольных данных.

При эпигастральной гальванизации вводимый внутривенно в таком же количестве меченый кислый фосфорнокислый натрий (рис. 1) в повышенных количествах накапливался только в печени и желудке, и этот эффект сохранялся в течение 6 часов. В почках, находящихся вне зоны прямого воздействия гальваническим током, уровень радиоактивного изотопа достоверно не отличался от контрольных данных в течение всего периода наблюдения.

Аналогичные закономерности установлены нашими сотрудниками также в исследованиях с галоперидолом (повышенное накопление препарата в структурах мозга) после трансцеребральной гальванизации [9] и фармпрепаратом 99Мтс-фитоном (увеличение поступления в печень) после гальванизации в эпигастральной области [12].

На больных туберкулезом легких, подготовленных к операции, с их добровольного согласия проводилось изучение влияния гальванизации области грудной клетки на распределение стрептомицина, введенного за 1 час до оперативного вмешательства различными способами. Во время операции (через 2 часа после введения препарата) забирались кровь и удаляемая ткань легкого, в которых затем определялось содержание антибиотика. Согласно полученным результатам (рис. 2), после гальванизации концентрация стрептомицина в ткани легкого больных почти в 4 раза превышала содержание его в контроле [13].

Полученные данные об усиленном поступлении лекарств в подвергшиеся гальванизации органы и ткани явились научным обоснованием метода внутритканевого электрофореза, который получил сегодня широкое распространение и продемонстрировал высокую терапевтическую эффективность при многих заболеваниях [1, 13, 15].

Важно отметить, что усиленное поступление циркулирующих в крови лекарств в подвергшиеся физиотерапевтическому воздействию ткани является общей закономерностью. Наряду с гальванизацией такое же действие оказывают и другие физические факторы: тепло, ультразвук, микроволны, индуктотермия [4].

Установленный феномен имеет большое значение для медицины, в частности для клинической фармакологии. его использование позволяет не только локализовать действие лекарственного препарата и оказать более выраженное влияние на патологический процесс, но и получить необходимый терапевтический результат при уменьшении дозировки и тем самым снизить вероятность или частоту вызываемого им побочного действия. Следовательно, использование лекарств в комплексе с физическими факторами является обоснованным как с медицинских, так и социально-экономических позиций.

Изменение фармакодинамики лекарств под действием физических факторов

Как известно, в клинической фармакологии для усиления действия лекарств прибегают к различным приемам (увеличение дозы или количества приемов, назначение комплекса препаратов и др.). как показывают экспериментальные исследования, этого можно достичь использованием в комплексе с лекарствами многих физических факторов, способных влиять на фармакодинамику. Справедливость данного утверждения доказывают эксперименты в условиях применения физических факторов с веществами, обладающими различными фармакологическими свойствами (гепарин, кальция хлорид, анальгин, новокаин и др.).

Согласно проведенным коагулогическим исследованиям (табл. 2), микроволны существенно изменяют фармакологический эффект как гепарина, так и кальция хлорида. Потенцирование действия гепарина сильнее всего проявляется при облучении дециметровыми волнами (дМВ) интенсивностью 100 мВт/см2 (р<0,01). Весьма примечательно, что снижение дозировки гепарина вдвое не уменьшило его антикоагуляционного эффекта, если он вводился на фоне микроволнового облучения животных. действие коагулянта кальция хлорида достоверно потенцировалось лишь после облучения сантиметровыми волнами (СМВ) при ППМ 100 мВт/см2 и более.
Облучение микроволнами, как показали динамические наблюдения, сказывалось и на продолжительности действия лекарств, влияющих на свертываемость крови. Гипокоагуляционный эффект гепарина, сохранявшийся в применяемых дозировках 4—6 часов, на фоне облучения дМВ при интенсивности 50 и 100 мВт/см2 удлинялся до 8 и 12 часов соответственно. Гепаринизация после воздействия сантиметровыми волнами сопровождалась снижением свертываемости крови лишь на 6—8 часов.

Модулирующее действие физических факторов наблюдалось нами и в отношении обезболивающего эффекта некоторых лекарств. Методом электрического раздражения у кроликов определялся порог болевой чувствительности (ПБЧ) через 1 час после введения анальгетиков на фоне применения ряда физических факторов. результаты исследований обобщены в табл. 3 (за 100% принят ПБЧ до воздействий).

Как видно из полученных данных, все исследованные физические факторы в той или иной степени (большинство достоверно, р<0,05) усиливали обезболивающее действие как новокаина, так и анальгина. В отношении анальгина влияние было наибольшим у диадинамического (двухполупериодного непрерывного — дН) тока, а обезболивающее действие новокаин-электрофореза больше других повышал ультразвук.
Не меньшее, а может, даже и большее значение имеет то, что физические факторы параллельно существенно влияют на продолжительность обезболивающего действия этих препаратов. для иллюстрации можно привести данные, полученные в исследованиях с анальгином и представленные на рис. 3. Хорошо видно, что все изученные физические факторы, особенно ультразвук и двухполупериодный непрерывный диадинамический ток (дт) заметно удлиняют обезболивающий эффект анальгина: ПБЧ после введения анальгина на фоне применения лечебных физических факторов сохранялся повышенным в течение 6 и более часов, в то время как после использования одного анальгина он уже через 3—4 часа приближался к исходным величинам .

Сотрудниками Нии онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. александрова Министерства здравоохранения республики Беларусь при нашем участии изучалось влияние лазерной гемотерапии на противоопухолевую активность некоторых цитостатиков (цисплатин, этопозид, винорельбин). В опытах с подкожно перевитой саркомой крыс было показано, что сочетание винорельбина и цисплатина с квантовой гемотерапией достоверно (р < 0,05) уменьшало объем опухоли по сравнению с действием одних этих цитостатиков. Однако квантовая гемотерапия почти не усиливала цитостатические свойства трех вместе взятых препаратов и даже незначительно (р > 0,05) угнетала противоопухолевое действие этопозида. такая особенность влияния лазерной гемотерапии на цитостатическую активность препаратов требует дальнейшего изучения. это тем более важно, что данный физический фактор положительно повлиял на продолжительность жизни и излеченность крыс саркомой 45, получавших различные виды химиотерапии.

Не менее интересные данные получены и при изучении интенсивности метастазирования карциномы рЛ-67 у мышей линии С57ВL. Внутрисосудистое лазерное облучение крови животных проявляет выраженное антиметастатическое действие, но практически не влияет на противометастатическую активность этопозида, цисплатина и комбинации этих препаратов с винорельбином. эти данные послужили основанием для использования лазерной гемотерапии в комплексной терапии опухолей и продемонстрировали обнадеживающие результаты у больных раком тела матки [7].

Приведенные сведения из различных экспериментальных серий свидетельствуют о том, что комплексное применение лекарств и физических методов дает возможность повысить эффективность фармакотерапии, снизить дозировку препаратов и удлинить их действие, а следовательно, должно быть активно и целенаправленно использовано в медицинской практике. При этом надо иметь в виду (о чем будет сказано ниже), что физические факторы сами по себе обладают активным влиянием на все органы и ткани, различными терапевтическими эффектами, в том числе и сходными с действием многих лекарств.

Сравнение действия лекарств и лечебных физических факторов

Вызывая не только системные сдвиги в организме, но и оказывая специфические фармакотерапевтические эффекты, лечебные физические факторы в ряде случаев, например при более легком течении заболевания, могут даже служить альтернативой лекарствам.

Прежде всего остановимся на примерах из экспериментальной онкологии, полученных сотрудниками Нии онкологии и медицинской радиологии с нашим участием. В частности, сравнивалось влияние на опухолевый рост перевитой саркомы ВЛОк и цитостатиков, применяемых в оптимальных дозировках. Согласно полученным данным (рис. 4), все использованные средства вызывают существенное угнетение роста опухолей. Не может не обращать на себя внимания следующий факт: ВЛОк по своей противоопухолевой активности не только не уступает известным химиопрепаратам, но и превосходит некоторые из них. так, этопозид уменьшал размеры опухоли по сравнению с контролем в 12,7 раза, ВЛОк — в 7,6 раза, а винорельбин и цисплатин — примерно в 6 раз [5].

Действие ВЛОк сказалось и на таком показателе, как средняя продолжительность жизни павших животных-опухоленосителей. В контроле она составляла 48,9±5,1 суток; у животных, получавших химиотерапию, колебалась от 75,6 до 84,6 суток, а при ВЛОк-терапии — 79,8±4,5 суток, то есть была почти вдвое выше, чем в контроле, и вполне сопоставима с данными в группах животных, получавших химиотерапию. если в контроле пали все животные, то число излеченных среди получавших химиопрепараты животных колебалось от 10 до 30%, а при использовании ВЛОк оно составило 18%, то есть было сравнимо с результатами химиотерапии.

Из представленных материалов следует, что лазерная гемотерапия проявляет выраженное цитостатическое действие, напоминающее таковое у известных цитостатиков (цисплатин, винорельбин и др.). такой же вывод позволяют сделать и результаты сравнительного изучения действия этих же препаратов и ВЛОк на процесс метастазирования перевиваемой карциномы рЛ-67 у мышей. На 30-е сутки после перевивки опухоли в легких умерщвленных животных определялись следующие показатели: общее число метастазов у всех животных группы; среднее число в пересчете на мышей с развивающимися метастазами; индекс торможения метастазирования.

Из полученных данных (табл. 4) следует, что лазерная гемотерапия вызывает достоверное (р<0,001) по сравнению с контролем уменьшение как общего (в 5,6 раза), так и среднего (в 4,6 раза) числа метастазов. эти показатели, и особенно индекс торможения метастазирования, были сопоставимы с показателями в группах животных, получавших общепризнанные препараты для лечения опухолей. Попутно отметим, что действие ВЛОк на рост и метастазирование опухолей оказалось сопоставимым и с влиянием при тех же экспериментальных опухолях высокодозной контактной лучевой терапии [6].
Физические факторы вызывают и ряд других фармакотерапевтических эффектов, напоминающих действие лекарственных веществ. Например, сантиметровые волны интенсивностью до 50 мВт/см2 и дециметровые при ППМ 50 и 100 мВт/см2 увеличивают у кроликов время свертывания крови, напоминая действие гепарина в дозе 50—100 ед/кг массы (табл. 5). а сантиметровые волны при ППМ 100 мВт/см2 и гальванический ток плотностью 0,05—0,07 ма/см2 подобно кальция хлориду уменьшали время свертывания (р<0,05). На гемокоагуляцию оказывают выраженное влияние и многие другие физиотерапевтические методы [8].

Многие физические факторы обладают выраженным обезболивающим действием. это подтверждают и наши прямые сравнительные исследования изменения болевой реакции животных, вызванной введением анальгина (10 мг/кг), новокаина (методом электрофореза в течение 10 мин) и применением ряда физических факторов (значение ПБЧ до воздействия принято за 100%). Полученные и представленные на рис. 5 данные свидетельствуют о том, что все изученные физические факторы повышают порог болевой чувствительности, но особенно существенно обезболивающее действие выражено у двухполупериодного непрерывного диадинамического тока (р<0,01). Его обезболивающий эффект был одинаковым с анальгетическим действием вводимого электрофоретически новокаина.

Согласно полученным совместно с е.и. Золотухиной данным, у больных начальными формами артериальной гипертензии общая магнитотерапия (8—10 процедур) вызывает почти такое же снижение артериального давления, как и общепринятая антигипертензивная лекарственная терапия [3]. При этом у больных не наблюдалось побочных реакций (у получавших медикаментозное лечение они имели место у 15%) и отмечались более выраженные сдвиги в липидном спектре крови.

Для иллюстрации развиваемых представлений приведем еще данные об эффективности использования физических методов лечения (гелий-неоновый лазер, 20 мВт) у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей. контрольную группу составили больные, которым внутривенно капельно вводился раствор новокаина в комбинации с глюкозой, аскорбиновой и никотиновой кислотой (метод Б.и. клепацкого). результаты лечения в основной группе, получавшей аутогемолазеротерапию, оказались лучше, а срок пребывания в стационаре значительно короче, чем в контрольной группе больных [10]. эти данные, как и приведенные выше, убеждают в том, что физические методы лечения в ряде случаев, очевидно, могли бы служить альтернативой весьма затратным фармакотерапевтическим методам.

*** как свидетельствуют приведенные экспериментальные и клинические данные, в современной медицине используются далеко не все терапевтические возможности лечебных физических факторов. Упоминающиеся в литературе и представленные в настоящей статье материалы говорят о том, что физические факторы, являясь адекватными физико-химическими раздражителями и активно влияя на различные системы организма, способны существенно модифицировать действие лекарственных веществ. Они не только влияют на их распределение в организме, депонирование в отдельных органах и тканях, но и изменяют фармакодинамику лекарств и проявление ими побочных реакций. это дает основание пытаться шире использовать лечебные физические факторы в качестве модуляторов действия лекарственных средств. Вместе с тем следует подчеркнуть, что влияние физических методов на фармакодинамику и фармакокинетику лекарств носит весьма сложный характер, пока еще трудно поддающийся обобщению, и зависит от очень многих факторов (прежде всего от параметров и условий применения, характера патологического процесса), поэтому проблему взаимовлияния лекарственных и физиотерапевтических средств следует основательно и всесторонне изучать. комплексная научная разработка этих вопросов позволит установить закономерности совместного действия физических факторов и лекарств на организм и определить оптимальные условия их применения, что должно содействовать повышению эффективности лечения больных, сокращению потребления лекарств и уменьшению их побочного действия.

Удк 615.2/3.03: 615.849.112

Литература

1. Алексеенко А.В. Внутритканевой электрофорез. — Черновцы, 1991.

2. Герасимов М.Я. Влияние физических и химических агентов на накопление в коже лекарственных веществ (сульфаниламидов) // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. 1961, №5. С. 436—440.

3. Золотухина Е.И., Улащик В.С. Магнитотерапия больных артериальной гипертензией // Здравоохранение, 2003, №11. С. 17—22.

4. Лещинский А.Ф., Улащик В.С. комплексное использование лекарственных средств и физических лечебных факторов при различной патологии. — киев, 1989. С. 240.

5. Литвинова Т.М., Улащик В.С., истомин ю.П., Жаврид э.а. изучение в эксперименте противоопухолевой активности некоторых цитостатиков и лазерной гемотерапии // Весці НаН Беларусі: сер. мед. навук, 2005, №4. С. 55—59.

6. Литвинова Т.М., Улащик В.С., истомин ю.П., Фурманчук Л.а. О модифицирующем действии лазерного облучения крови при радиотерапии экспериментальных опухолей // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. 2005. №6. С. 7—10.

7. Литвинова Т.М., Улащик В.С., Голубовская Л.а, Прудывус и.С. Внутривенное лазерное облучение крови в комбинированном лечении больных раком тела матки // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация, 2006, №1. С. 24—28.

8. Малолеткина Л.А., Улащик В.С. Лечебные физические факторы и гемокоагуляция. — Мн., 1983. С. 118.

9. Манкевич С.М. Общие закономерности и частные методики электрофореза психотропных средств: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 1984.

10. Мелешко В.В. Применение облученной гелий-неоновым лазером аутокрови у больных облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Мн., 1989.

11. Пономаренко Г.Н. Физические методы лечения: Справ. — СПб., 2006.

12. Рашид Ф. Внутритканевой электрофорез эссенциале и контрикала в лечении больных хроническим гепатитом и хроническим панкреатитом: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Мн., 1990.

13. Улащик В.С. О влиянии гальванизации на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств (к проблеме «внутритканевого» электрофореза) // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры, 1991, №1. С. 1—6.

14. Улащик В.С. изменение фармакодинамики и фармакокинетики лекарств под влиянием микроволн разного диапазона // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры, 1993, № 4. С. 1—6.

15. Улащик В.С. Внутритканевой лекарственный электрофорез: обоснование, особенности и опыт клинического применения // Здравоохранение, 1996, № 7. С. 54—56.

16. Улащик В.С., Лукомский и.В. Общая физиотерапия: Учеб. Мн., 2004.

17. Частная физиотерапия: Учеб. пособие / Под ред. Г.Н. Пономаренко. — М., 2005.

Summary

The paper discusses effects of medical physical factors on the distribution of differently applied drugs in the body, their entry to individual organs and systems, as well as their pharmacotherapeutic actions. The results indicate that some physical factors (direct current, microwaves, ultrasound, heat, etc.) under certain conditions facilitate an enhanced accumulation of drugs in tissues of the injection site, as well as potentiate and prolong their action, which is of great interest for practical medicine. Examples of the efficient use of drugs in combination with physical factors in treating a number of diseases are presented.